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肿瘤相关巨噬细胞的标志物
考虑到巨噬细胞亦正亦邪，在各种生物环境中发挥复杂的作用，研究人员一直在探索它们的丰度和功能。这份指南概括了巨噬细胞表达的基因，以及适用于检测的免疫学工具。
巨噬细胞（Macrophage）是分布广泛的白细胞，存在于人体的多种组织中。作为单核吞噬细胞系统中枝谈的一部分，巨噬细胞的作用是吞噬死细胞、细胞碎片、病原体及其他外来物。此外，它们还具有信号传导和调节功能，参与了许多生物学过程，比如免疫、发育、修复、稳态和癌症。
考虑到巨噬细胞亦正亦邪，在各种生物环境中发挥复杂的作用，研究人员一直在探索它们的丰度和功能。这份指南概括了巨噬细胞表达的基因，以及适用于检测的免疫学工具。靶向这些蛋白质不仅可鉴定巨噬细胞的亚型，还有助于研究相关的通路或疾病状态。
除了在各种组织中发挥特定作用，巨噬细胞还具有很高的可塑性，能够响应环境信号而改变其表型。这使得巨噬细胞形成完全不同的亚群，每个亚群有不同的基因表达谱和细胞功能。为了更好地了解这些差异，我们在此对各种蛋白标志物进行分类。
单核细胞-巨噬细胞转化中的标志物
巨噬细胞的来源是个复杂的问题。小鼠研究表明，巨噬细胞或源于胚胎前体细胞，或源于骨髓来源的单核细胞。在血液中循环的单核细胞迁移到组织，形成组织驻留巨噬细胞（TRM）。这种密切相关的细胞类型有效地补充了组织中的巨噬细胞。为了区分巨噬细胞及其前体，人们通常检测一组细胞表面标志物及其差异表达水平。
检测单核细胞谱系标志物的抗体包括：Ly6c1抗体、F4/80抗体、ITGAM/CD11b抗体、CD68抗体、FCGR3A/CD16抗体、CD14抗体
图1. 巨噬细胞发育的示意图（图片来自Biocompare）
组织驻留巨噬细胞的标志物
巨噬细胞驻留在不同组织中，从而产生了执行不同功能的细胞群体。小鼠的研究表明，巨噬细胞的表型和功能是由它们在组织微环境中收到的信号所决定的。除了作为抵御病原体入侵的第一道防线之外，驻留的巨噬细胞在维持组织完整性和组织稳态方面也发挥着重要作用。
例如，人们发现在中枢神经系统中发育的巨噬细胞（小胶质细胞）有多种功能，包括清除碎片、重塑突触连接以及免疫监视。在脂肪组织中，与脂肪相关的巨噬细胞参与信号传导，调节胰岛素敏感性。肺泡巨噬细胞攻击吸入的异物，并通过吞噬作用清除过量的肺表面活性物质。肝脏中的巨噬细胞（即Kupffer细胞）可清除血液中的微生物、红细胞及其他细胞碎片。骨髓巨噬细胞可促进红细胞的造血作用。脾脏中的巨噬细胞参与免疫监视、铁代谢和细胞猛粗碰清除等活动。
M1和M2极化的标志物
在适当的刺激下，巨噬细胞被激活成不同的炎症状态，包括M1（经典激活）和M2（选择性激活）两类。M1巨凳清噬细胞具有促炎作用，与细菌及细胞内病原体的免疫反应相关。相反，M2具有抗炎作用，在血管生成和伤口愈合中发挥功能。M2也与辅助性T细胞2（Th2）反应相关，如抗蠕虫免疫力、哮喘和过敏。
M1型巨噬细胞的激活是通过IFNG、TNF和Toll样受体（TLR）的信号传导而发生的。与M1极化相关的遗传标志物包括IL1a、IL1b、IL6、NOS2、TLR2、TLR4、CD80和CD86。对于M2型巨噬细胞，激活是通过IL4、IL10和IL13等细胞因子。M2标志物包括CD115、CD206、PPARG、ARG1、CD163、CD301、Dectin-1、PDL2和Fizz1。值得注意的是，M1和M2表型是连续的，因此处于中间范围的巨噬细胞可以同时表达一些标志物。
检测M1标志物的抗体包括：IL1B抗体、NOS2抗体、TLR2抗体、CD86抗体；检测M2标志物的抗体包括：CSF1R/CD115抗体、MRC1/CD206抗体、ARG1抗体、CD163抗体
肿瘤相关巨噬细胞的标志物
人们发现，癌细胞也可以利用巨噬细胞来促进癌症发展。对于多种类型的癌症，肿瘤部位巨噬细胞的密度增加与患者存活率低存在关联。小鼠研究也发现，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可刺激肿瘤血管生成，协助肿瘤细胞迁移和侵袭，并抑制肿瘤免疫力。
这些结果的出现可归因于癌细胞信号传导影响了巨噬细胞功能，以及TAM自身产生的蛋白质促进肿瘤生长。癌症生物学本身就很复杂，同样，TAM也可以采用不同的基因表达谱。文献中提到的一些TAM标志物包括CCR2、CSF1R、MARCO、PDL2、CD40、CCL2、CSF1、CD16和PDGF beta。巨噬细胞之间的相互关系仍然是癌症研究和药物开发中的活跃领域。
检测TAM标志物的抗体：CCR2抗体、PDL2抗体、CD40抗体、CCL2抗体、PDGFB抗体
小鼠DC细胞
常驻DC，然而，它们可以在炎症过程中被招募到外周组织。 pDC来源于来源于共同DC祖细胞产生的pre-pDC。
pDC的发育依赖于Fms样酪氨酸激酶3-配体（Flt3-L）和BCL11A和E2-2转录因子。
pDCs专门用于识别病毒衍生产物和分泌I型干扰素。 体内研究显示pDC对于 抗病毒反应 是必不可少的，但在抗原呈递中不起主要作用。
具有较短的半衰期并且不断被来源于骨髓的前体取代。
cDC来源于来源于共同DC祖细胞分化而成的pre-cDC，依赖于Flt3-L。
转录组分析显示cDC具有特异性的分子标记，将其与pDC和其他髓样细胞群体区分开来，特别是 转录因子zbtb46 ，特异性表达于cDC。
cDC是真正来源于造血系统的细胞。
cDC可以进一步分成两个发育不同的亚群：Batf3依赖性和IRF4依赖性DC。
包含 驻留CD8 + DC 和 迁移CD103 + langerin + DC 。 这些亚群拥有共同的个体发育和分子标记，包括XCR1和TLR3的特异性表达。 它们的发育依赖于转录因子IRF8和Batf3 。 Batf3依赖性DC专门通过其内吞途径 交叉递呈病原体来源或肿瘤抗原 。
包含 驻留的CD8-CD11b + DC 和 迁移的CD11b + DC 。
它们的发育依赖于转录因子RelB和IRF4 。
IRF4依赖性DCs专门用于 MHC II限制性抗原递呈 。 在变应原攻击或病原体感染后，IRF4依赖性DC在引流淋巴结中诱导Th17或Th2应答。
存在于皮肤表皮以及口腔、阴道粘膜中。 它们在个体发育上与其他迁移DC有显著不同。 朗格汉斯细胞是自我更新的，并且源自胚胎单核细胞，在出生前便定植于组织中。
它们的发展依赖于 CD115 / MCSF-R及其配体IL-34 。
朗罕氏细胞能够迁移到淋巴结并将抗原呈递给CD4＋T细胞。 在白色念珠菌感染的情况下，朗罕氏细胞对诱导Th17应答至关重要。 用模型抗原进行表皮免疫后，朗格汉斯细胞诱导Th2应答。不过，朗罕氏细胞不会在体内交叉呈递抗原。
在病原体诱导或无菌炎症过程中，募集到炎症部位的单核细胞可以原位分化成表达DC标志物（CD11c和MHC II类）的细胞并显示DC的一些功能特征（迁移到淋巴结和抗原呈递功能），因此这些细胞被鉴定为DC，通常被称为“ 炎性DC ”。
他们的发育依赖于CD115 / MCSF-R。
在缺乏炎症的情况下，在外周组织中也可以发现单核细胞来源的DC，例如肠道、肌肉或皮肤。（因为它们不是来源于常见的DC祖细胞，最近提出将单核细胞衍生的DC分类为单独的系列，与pDC和cDC区分开来。）
单核细胞来源的DC已被证明表达转录因子zbtb46。
“炎性DC”可以进行 交叉表达和MHC II类限制性表达，并且可以根据炎症环境诱导Th1、Th2或Th17应答 [45]。在疫苗接种环境中，“炎性DC” 促进T滤泡辅助分化 。然而，最近的研究表明，“炎症性DC”的主要作用是 直接在组织中碰棚手刺激抗笑嫌原特异性T细胞 （效应T细胞和歼或记忆T细胞）的产生，而不是在淋巴结中。
免疫组化cd15(-)是什
免疫组化cd15(-)是指细胞表面不表达CD15抗原的细胞。CD15是一种糖蛋白，是细胞表面的标基橡侍志物，可用于识别特定细胞类型，如巨噬细胞、淋巴细胞和有丝分裂细搏吵胞。CD15被广泛用于癌症细胞的免疫组化分析，以及细胞分离和细如物胞定位的研究。
树突状细胞（DC）分类及分化
树突状细胞（dendritic cell，DC）1973年由洛克菲勒大学的Ralph Steinman教授发现。刺激混合白细胞反应(MlR)的能力成为DC的主要功能特征。不久，用人白细胞抗原(HLA)分子单克隆抗体对人肾和人皮肤组织中的Langerhans cells(Lc)进行了鉴定。
DC是一种监视细胞，不同的亚群都具有独特的功能特性，它们的进化很可能是由感染驱动的。当遇到抗原，DC吞噬，处理和暴露抗原片段在他们的MHC分子，同时迁移到淋巴器官，以启动免疫反应。DC通过细胞膜上表达的分子与环境相互作用，因此DC表面表型不仅对它们的识别很重要，而且对了解它们的功能也很重要。
通过膜表面分子进行DC分类
血液DC（BDC）
人类DC最容易找到的来源是血液。人BDC是来源于造血干细胞(HSC)的HLA-DR+细胞的谱系，部分单核吞噬系统(MPS)由于缺乏CD14而有别于血液单核细胞。这种Lin−HLA-DR+DC群体可以从本体论上分为 CD11c+常规DC(cDC)和cd11c−浆细胞样dc(pDC) ,来源于共同的DC后代和来自普通单核祖细胞的单核细胞衍生的DC。目前最新的转录数据已将这些子集进一步划分为6个DC群体，称为DC1至DC6
转录研究为每一个群体提供了标志性的基因表达列表，并确定了一些新的表面标记分子能够通过流式细胞术来区分它们。其中也有一些表面膜分子已经被DC证实表达。虽然标记分子被用作DC亚居群的标运消培记，但必须记住，每个分子都具有功能特性。
cDC1
这个亚群最初是通过血栓调节蛋白CD141在血液中的表达来确定的。cDC1在MHCⅠ类分子上交叉表达外源抗原。其他已证实的特异性表面标记包括CD370(Clec9A)和趋化因子受体XCR1。还鉴定了CD 353(SLAMF8)、CD59和CADM1的转录本。
cDC2/cDC3
用转录本分析法将cDC2分为两个CD1c+亚组，DC2和DC3。DC2通过CD301(CLEC10A)和FceR1A(IgE高亲和力受体的α链)的表达来区分。DC3独特地表达转录子S100A8和S100A9，它们在组织巨噬细胞桥清/DC中均有表达，而细胞粘附分子CD106(VCAM)在移植物抗宿主病(GVHD)患者肠道组织中的树突状细胞表面被识别。这两个亚群的区分，DC2可共表达通用的MPS分子CD32B（IgG的低亲和力受体，FcγR IIb），DC3上共表达CD36和CD163.
pDC
通过转录分析定义为 DC6 的 pDC 是 CD304+ 、 CD 303+、 CD 123+ 和 CD85+ g(ILT-7) 。这些标记中的每一个都可以被用来阳性纯化它们，尽管 CD 304 神经肽仍然是最稳健的标记。CD 304 结合 VEGF ，尽管它仍然不清楚这是如何促进 pDC 的功能。CD 303 (BDCA 2) 是一种 C型凝集素受体(CLR) ，其表达仅限于 pDC ，其配体尚不清楚，尽管 CD 303 被 IFN 下调。
CD123(IL-3ra)也在HSCs和粒细胞上表达，因此如果存在，将共同纯化这些细胞。CD85g(ILT-7)是一个具有激活抑制能力的Ig超家族分子。pDC进一步被区分为不连续的两群，CD2hi和 CD2lo，一群是比另外一群更成熟。CD2群体比CD2lo pDC对类固醇诱导的死亡具有更强的抵抗力，而某些人则表达了免疫调节受体CD5和Axl。如下所述，CD2 pDC表现出典型的pdc形态，并在刺激时产生较高的IFNa。
CD16+ DC
2002年从lin−HLA-DR+白细胞中去除CD14lo/hi单核细胞,鉴定出CD11c和CD16，具有较高的同种异源刺激能力，被确定为CD16+DC。CD 16+ DC的起源及其与单核细胞的关系尚不清楚。转录分析发现DC4与CD16+DC相似，其基因表达谱与CD16(非经典)单核细胞相似，但形成明旁唯显的表达簇。质谱和流式细胞术的研究表明，40种表面分子的表达显示CD16+DC与非经典单核细胞和cDC2形成了明显的分层簇。其他表达的表面分子包括CD85d(ILT-4)和CD85h(ILT-1)，CD115，CD31，SLC7A7和与CD 98二聚体；Siglec-10，小鼠Siglec-G同源物。
AXL+SIGLEC-6+(AS) DC
该新的DC群体经转录分析鉴定为DC5。尽管和pDC信号有许多基因共享，这种异质性的APC表现为脑状核形态，类似于cDC2，在Toll样受体(Tlr)刺激下产生极少的lIFNa。。它们共有一些cDC2的特征基因，但可以通过表面Axl和CD327(Siglec-6)的共同表达以及CD22和CD169、CD39和IRAP的共同表达来区分表型。此外，AS-DC细胞表达LY86转录本，该转录本可能被翻译成一种与CD180相关的膜蛋白，与LPS结合，并表达已知的LST1转录本。
淋巴组织DC
在其他淋巴组织中发现了Lin-HLA-DR+DC群，并认为其来源于BDC前体。扁桃体Lin-HLA-DR+DC亚群的细胞表面表型鉴定了四种与单核细胞/巨噬细胞不同的交叉群体。在B细胞卵泡中发现的卵泡DC不是造血系统的一部分。
组织DC
人类非淋巴组织中的DC在30多年前就已被发现，SkinDC最初是用CD1a免疫组织化学鉴定的，最近又从真皮组织中分离纯化，并通过流式细胞术和转录技术进行了鉴定。LC主要见于表皮，少数见于真皮，即HLA-DR+、CD11c+、CD1a+和表达CD207、CD205和EpCAM。虽然该群体具有DC特性，但由于其胚胎起源，最近被重新分类为巨噬细胞，类似于脑小胶质细胞和肝脏中的Kupffer细胞。3个HLA-DR+、CD11c+真皮DC亚群与BDC有明显区别，其中2种为CD1a+。第一CD1a亚型-表达大量CD1c、CD11b和CD172。第二交叉递呈亚群表达低数量的CD1c，但也表达XCR1和CD370。第三真皮亚群为CD14+单核细胞源性真皮DC，共表达CD 209和CD1c。在其他组织中也发现了类似的种群。
体外诱导产生的DC
在白细胞计数不到1%的情况下，BDC是罕见的。以白细胞介素4(IL-4)和巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)为来源的体外培养的外周血 单个核细胞分化为DC(Mo-DC) ，为研究提供了一种更容易获得的细胞群体。然而，从新鲜静脉血中分离出的DC在表型和功能上均有差异。特别是，几乎没有证据表明Mo-DC能够有效迁移，这是DC肿瘤疫苗接种策略中所必需的。显然，它们的活性趋化因子受体或粘附分子的互补不能允许迁移。其他容易在Mo-DC表面表达但不在bDC上表达的标记包括CD 209、CD 258（LIGHT）、CD300a/c。
DC细胞分化
DC属于MPS（Mononuclear phagocytic system)，研究证实了它们由HSC分化而来。在体外，CD34+HSC可分化为具有不同组合的生长因子和细胞因子的BDC，FLT3L和TPO产生 epDC ；Flt3L，SCF，GM-CSF，IL-4，IL-3，IL-6和TPO，则产生 cDC1和cDC2 ；FLT3L，GM-CSF，TNF和TGF-β 产生 LC 。这表明这些生长因子的受体，如TPO受体、CD 110和细胞因子受体在DC前体表面表达。
主要参考文献
R.M. Steinman, J.Exp. Med. 137 (5) (1973) 1142–1162.
G. Kohler, Nature 256 (5517) (1975) 495–497.
K.P. MacDonald, Blood 100 (13)(2002) 4512–4520.
G. Breton, J. Exp. Med. 213(13) (2016) 2861–2870.
G.J. Clark et al. Seminars in Cell Developmental Biology (2018)
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